ACETAMINOPHEN VÀ NGUY CƠ TỚI PHÁT TRIỂN THẦN KINH CỦA TRẺ

ACETAMINOPHEN CÓ THỰC SỰ LÀM TĂNG NGUY CƠ RỐI LOẠN PHÁT TRIỂN THẦN KINH CỦA TRẺ?

Bs Tô Mỹ Anh

Lược dịch từ “Acetaminophen Use During Pregnancy and Children’s Risk of Autism, ADHD, and Intellectual Disability” – Viktor H. Ahlqvist, PhD và cs. JAMA. 2024;331(14):1205-1214. doi:10.1001/jama.2024.3172

• Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) và Cơ quan Dược phẩm Châu Âu cho rằng acetaminophen có nguy cơ tối thiểu trong thai kỳ. Tuy nhiên, một tuyên bố đồng thuận năm 2021 của một nhóm các nhà khoa học và bác sĩ lâm sàng quốc tế [1] đã khuyến nghị phụ nữ mang thai “không nên sử dụng acetaminophen trừ khi được chỉ định về mặt y tế,” do nguy cơ tiềm ẩn về các rối loạn phát triển như tự kỷ và rối loạn tăng động giảm chú ý(ADHD). Tuy nhiên các nghiên cứu trước đây cho thấy mối liên quan giữa acetaminophen và rối loạn phát triển thần kinh có nhiều yếu tố gây sai sót (bias).

• Các chỉ định sử dụng acetaminophen, ví dụ như do nhiễm trùng, sốt, đau nửa đầu, hoặc đau do bệnh tự miễn có thể là yếu tố nguy cơ của rối loạn phát triển thần kinh và do đó có thể dẫn đến những mối tương quan giả tạo. Bên cạnh đó, các rối loạn phát triển thần kinh có tính di truyền cao vì vậy sức khoẻ của cha mẹ và di truyền có thể ảnh hưởng đến kết quả nghiên cứu. Các nghiên cứu trước cũng bị giới hạn bởi cỡ mẫu nhỏ, dẫn đến các ước lượng không đồng nhất và không chính xác [2].

Viktor H. Ahlqvist và cs., đã tiến hành nghiên cứu đoàn hệ với phân tích nhóm chứng anh chị em ruột (sibling control analysis) trên 2480797 trẻ em sinh từ 1995 đến 2019 tại Thuỵ Điển, và theo dõi đến 31/12/2021. Khắc phục các giới hạn của các nghiên cứu trước đó, phân tích bao gồm thu thập các hồ sơ tiền sản và thuốc kê đơn để nắm bắt việc sử dụng thuốc trong một đoàn hệ toàn quốc, các chẩn đoán phát triển thần kinh lâm sàng, và đã so sánh giữa anh chị em ruột để giải thích các yếu tố gia đình không được quan sát.

Kết quả nghiên cứu cho thấy:

– Trong số 2480797 trẻ em được thu nhận, 185909 (7,49%) đã tiếp xúc với acetaminophen khi mang thai). Việc sử dụng acetaminophen phổ biến hơn ở những trẻ sinh ra từ cha mẹ có địa vị kinh tế xã hội thấp hơn, BMI cao hơn, có hút thuốc trong thai kỳ và được chẩn đoán mắc bất kỳ tình trạng tâm thần/ rối loạn phát triển thần kinh nào, được chỉ định dùng acetaminophen và đồng thời kê đơn thuốc điều trị có liên quan.

– Trẻ em tiếp xúc với acetaminophen có tăng nhẹ nguy cơ được chẩn đoán mắc bệnh tự kỷ (HR, 1,05 [KTC 95%, 1,02-1,08]; e-value, 1,28), ADHD (HR, 1,07) [95% CI, 1,05-1,10]; e-value, 1,34) và thiểu năng trí tuệ (HR, 1,05 [95% CI, 1,00-1,10]; e-value, 1,28) so với trẻ không tiếp xúc với acetaminophen. Sự khác biệt về nguy cơ tuyệt đối giữa người sử dụng acetaminophen và người không sử dụng là rất nhỏ. Ví dụ, đối với mô hình điều chỉnh dựa trên dân số về acetaminophen và chứng tự kỷ, nguy cơ tuyệt đối ở thời điểm 10 tuổi cao hơn 0,09% khi sử dụng acetaminophen.

– Ngược lại, trong các mô hình có sibling control, acetaminophen không liên quan đến nguy cơ tự kỷ ở trẻ em (HR, 0,98 [95% CI, 0,93-1,04]), ADHD (HR, 0,98 [95% CI, 0,94-1,02]) hoặc khiếm khuyết trí tuệ (HR, 1,01 [95% CI, 0,92-1,10])). Hiệu ứng chuyển tiếp không làm sai lệch các phân tích về bệnh tự kỷ và khuyết tật trí tuệ giữa anh chị em đối chứng, mặc dù không thể loại trừ khả năng ảnh hưởng chuyển tiếp đối với ADHD. Các mô phỏng chỉ ra rằng ngay cả khi việc sử dụng acetaminophen về cơ bản chưa được xác định chắc chắn, sai số đo lường như vậy khó có thể dẫn đến mối liên hệ vô giá trị với đối chứng anh chị em. Ngoài ra, các phân tích độ nhạy cho thấy rằng các kết quả đều nhất quán bất kể nguồn dữ liệu nào được sử dụng để xác định việc sử dụng thuốc, phân tầng theo nhóm trẻ lớn hơn và nhỏ hơn, hoặc phương pháp xử lý dữ liệu bị thiếu.

– Mức độ liên quan giữa acetaminophen và rối loạn phát triển thần kinh nhìn chung tương đương hoặc thấp hơn so với ước tính của aspirin, nonaspirin NSAID, opioid và thuốc chống đau nửa đầu. Aspirin có tương quan nghịch với rối loạn phát triển thần kinh trong phân tích sibling control: HR 0,87 (KTC 95%, 0,76-0,99) đối với bệnh tự kỷ, 0,92 (KTC 95%, 0,83-1,01) đối với ADHD và 0,71 (KTC 95%, 0,57). -0,88) đối với khiếm khuyết trí tuệ.

– Tương tự, không có bằng chứng nào về đáp ứng với liều lượng acetaminophen trong phân tích sibling control. Ví dụ, đối với tự kỷ, so với việc không sử dụng acetaminophen, những người sử dụng acetaminophen liều thấp (<BPV 25), trung bình (BPV 25-75) và cao (BPV >75) hàng ngày có HR là 0,85, 0,96 và 0,88 , tuần tự.

BÀN LUẬN

• Các phân tích sibling control không tìm thấy bằng chứng nào cho thấy việc sử dụng acetaminophen trong thai kỳ có liên quan đến nguy cơ mắc chứng tự kỷ, ADHD hoặc khiếm khuyết trí tuệ ở trẻ. Sự gia tăng nhỏ về nguy cơ rối loạn phát triển thần kinh ở trẻ em liên quan đến acetaminophen được quan sát thấy trong các mô hình thống kê không có sibling control có thể là do các yếu tố nhiễu không đo lường được. Ngoài ra, các phân tích đối chứng giữa anh chị em ruột không xác định được mối liên quan giữa liều lượng và đáp ứng giữa acetaminophen và rối loạn phát triển thần kinh.

• Kết quả của nghiên cứu này chỉ ra rằng mối liên quan giữa việc sử dụng acetaminophen trong thai kỳ mang thai và rối loạn phát triển thần kinh là mối liên hệ không mang tính nhân quả. Cha mẹ sinh con sử dụng acetaminophen nhiều hơn sẽ khác biệt về nhiều mặt so với những cha mẹ sử dụng ít hơn hoặc không sử dụng. Kết quả cho thấy sức khỏe và đặc điểm nhân khẩu xã hội của cha mẹ mỗi đặc điểm giải thích ít nhất một phần của mối liên hệ.

KẾT LUẬN

• Sử dụng Acetaminophen trong thai kỳ không liên quan đến nguy cơ mắc chứng tự kỷ, ADHD hoặc khiếm khuyết trí tuệ ở trẻ trong các phân tích kiểm soát anh chị em ruột. Điều này cho thấy rằng các mối liên hệ được quan sát thấy trong các mô hình không có sự kiểm soát của anh chị em có thể là do gây nhiễu.

TLTK:

1. Bauer, A.Z., et al., Paracetamol use during pregnancy – a call for precautionary action.Nat Rev Endocrinol, 2021. 17(12): p. 757-766.

Sử dụng Acetaminophen trong thai kỳ không liên quan đến nguy cơ mắc chứng tự kỷ, ADHD hoặc khiếm khuyết tật trí tuệ ở trẻ trong các phân tích kiểm soát anh chị em ruột. Điều này cho thấy rằng các mối liên hệ được quan sát thấy trong các mô hình không có sự kiểm soát của anh chị em có thể là do gây nhiễu.u.