SỬ DỤNG CORTICOSTEROIDS TRƯỚC SANH Ở MỘT SỐ TRƯỜNG HỢP ĐẶC BIỆT

TỔNG QUAN SỬ DỤNG CORTICOSTEROIDS TRƯỚC SANH TRÊN NHỮNG  ĐỐI TƯỢNG ĐẶC BIỆT

BS Nguyễn Duy Linh

1. Giới thiệu:

Có rất nhiều chứng cứ lâm sàng về hiệu quả của việc ACS trước sanh (ACS: Antenatal corticosteroid) nhằm mục đích làm giảm Hội chứng suy hô hấp trên trẻ sơ sinh (RDS). Chính vì vậy đã có rất nhiều hiệp hội trên thế giới đưa việc sử dụng trước sanh vào hướng dẫn điều trị trên những đối tượng thai phụ có nguy cơ sanh non từ 26-34 tuần, như: ACOG, RCOG, NIH, AAP… ACS được sử dụng trên những đối tượng nguy cơ cao có thể giúp làm giảm tỉ lệ bệnh tật và tử vong trên trẻ sơ sinh đồng thời tiết kiệm được rất nhiều chi phí điều trị, nuôi dưỡng trẻ non tháng. Một câu hỏi đặt ra là ACS hoạt động như thế nào, liều lượng, thời gian sử dụng ra sao, sử dụng như thế nào để hiệu quả cao nhất trên những đối tượng có nguy cơ sanh non sớm (< 34 tuần), sanh non muộn (34-36 tuần), sanh chủ động trên đủ tháng sớm (37-<39 tuần) hay trong những trường hợp đặc biệt, như: ối vở non (PPROM), thai hạn chế tăng trưởng trong tử cung (FGR), song thai, tiền sản giật nặng hay hội chứng HELLP… nhằm mục đích kích thích sự trưởng thành phổi của thai nhi. Chính vì vậy, nên có một tổng quan về việc sử dụng ACS trên những đối tượng trên [1].

2. Vở ối non (PPROM) và sử dụng ACS:

Trên các thai phụ bị PPROM, khi so sánh với những đối tượng không được sử dụng cor, việc sử dụng (>1,900 đối tượng) có tác dụng làm giảm nguy cơ xuất huyết não chu sinh (IVH) grade III, IV (RR=0.49, 95% CI: 0.25-0.96), IVH grade I-IV (RR=0.52, 95% CI 0.37-0.72),  RDS (RR = 0.81, 95% CI 0.67-0.98). Không có sự khác biệt về nguy cơ viêm ruột hoại tử (NEC), nhiễm trùng nhiễm độc sơ sinh, chỉ số Apgar  < 7 lúc 5 phút. Tỉ lệ tử vong sơ sinh, chu sinh và viêm màng ối cũng giống nhau giữa 2 nhóm.

Một vấn đề được đặt ra về việc lo ngại có sự liên quan giữa tình trạng viêm màng ối trên lâm sàng và nhuyễn chất trắng quanh não thất (PVL)/bại não, chính vì vậy có những lo ngại về việc sử dụng ACS trên những thai kỳ bị PPROM. Khi có dấu hiệu viêm màng ối thì thường sẽ có chỉ định chấm dứt thai kỳ và không trì hoãn để cho ACS có đủ thời gian tác dụng. Trong một phân tích tổng hợp từ những NC quan sát cho thấy việc sử dụng ACS trên những thai phụ bị viêm màng ối lâm sàng có hiệu quả làm giảm tỉ lệ IVH nặng (OR=0.29; 95%CI=0.10–0.89; P=0.03) và PVL (OR=0.35; 95%CI=0.14–0.85; P= 0.02). Đối với thai phụ bị viêm màng ối trên mô học cũng có hiệu quả làm giảm tỉ lệ tử vong chu sinh (OR=0.45; 95%CI = 0.30-0.68; P=0.0001), hội chứng suy hô hấp cấp (ARDS; OR=0.53; 95%CI=0.40–0.71; P< 0.0001), còn ống động mạch (OR=0.56;95%CI =0.37–0.85; P=0.007), IVH (OR=0.35; 95%CI=0.18–0.66; P=0.001) và IVH nặng (OR=0.39; 95% CI=0.19–0.82; P=0.01). Tuy nhiên do đây là kết quả từ những NC quan sát nên cần có những NC Rct khác để đánh giá hơn sự an toàn, hiệu quả trên mẹ và thai nhi đối với việc sử dụng ACS khi có trẻ non tháng có tình trạng viêm màng ối [2].

Sử dụng một đợt ACS duy nhất hay lập lại trên PPROM ? Theo 1 dữ liệu từ 1 NC có giá trị thấy không có sự gia tăng tỉ lệ viêm màng ối hay nhiễm trùng nhiễm độc sơ sinh trên những thai phụ PPROM được sử dụng 1 đợt  hay lập lại đợt thứ 2 ACS (16.3% so với 17.2%, P=0.756) [3].

Lợi ích của ACS đối với các trường hợp PROM có trọng lượng ≤ 1,000gr vẫn chưa có đủ chứng cứ cho thấy là có lợi [4].

3. Tiền sản giật (TSG) nặng / Hội chứng (HC) HELLP và sử dụng ACS:

TSG là 1 trong 5 tai biến sản khoa, với những biến chứng nặng như TSG nặng, sản giật và HC HELLP. Việc sử dụng ACS trên thai phụ bị sản giật chưa được NC, tuy nhiên trên TSG nặng và HC HELLP thì đã có vài NC được báo cáo [5]. ACS được sử dụng trước sanh, trong lúc sanh và sau sanh trên HC HELLP với mục đích giúp cải thiện sự trưởng thành phổi thai nhi. Năm 2010, trong 1 tổng quan của thư viện Cochrane 11 NC với 550 bệnh nhân, so sánh việc sử dụng ACS cho những thai phụ bị HC HELLP với placebo. Kết quả không thấy sự khác nhau giữa nguy cơ tử vong mẹ (RR: 0.95, 95% CI: 0.28-3.21), mẹ bị bệnh lý trầm trọng (RR: 0.27, 95%: CI 0.03-2.12), hay tử vong chu sinh (RR: 0.64, 95% CI: 0.21-1.97). Chỉ cải thiện làm tăng số lượng tiểu cầu (SMD: 0.67, 95% CI: 0.24-1.10), sự cải thiện tiểu cầu nhiều nhất là khi sử dụng ACS trước sanh (SMD: 0.80, 95% CI: 0.25-1.35) [6]. Trong 1 phân tích tổng hợp của Minhong Mao và cộng sự lại thấy việc sử dụng  ACS  trên thai phụ bị HC HELLP có tác dụng làm cải thiện số lượng tiểu cầu, nồng độ LDH và ALT, giảm thời gian nằm viện/ICU và tỉ lệ phải truyền máu, tuy nhiên không làm cải thiện tình trạng bệnh lý và tử vong mẹ [7]. Trong 1 NC tổng hợp khác của Li Yang và cộng sự cũng cho thấy được lợi ích trên, đồng thời tác giả cũng thấy khi sử dụng liều cao ACS / HC HELLP có lợi ích làm cải thiện các chỉ số bệnh tật và giảm thời gian nằm ICU, đặc biệt trên những thai phụ có số lượng tiểu cầu giảm nhiều và LDH tăng cao [8].

Có 2 NC so sánh hiệu quả của dexamethasone so với betamethasone, kết quả thấy không có sự khác biệt trên tỉ lệ bệnh lý và tử vong ở mẹ và thai nhi. Về cải thiện số lượng tiều cầu, dexamethasone hiệu quả hơn betamethasone (MD: 6.02, 95% CI: 1.71-10.33), cả khi sử dụng trước sanh (MD: 8.10, 95% CI: 6.23-9.97) và sau sanh (MD: 3.0, 95% CI: 0.96-6.44) [6]. Nói tóm lại, ACS sử dụng trước sanh không giúp cải thiện dư hậu của mẹ và thai nhi ngoài việc làm cải thiện số lượng tiểu cầu sau sanh. Tuy nhiên, trên thai phụ HC HELLP, nếu sanh non sẽ có tác dụng làm giảm nguy cơ RDS sơ sinh giống như những trường hợp không có HC HELLP [1].

Về vai trò của ACS được sử dụng sau sanh trên thai phụ bị HC HELLP với mục đích làm hồi phục số lượng tiểu cầu, nước tiểu, men gan và LHD (lactate dehydrogenase). Một số kết quả từ các NC trước đây cho thấy có hiệu quả [9-11], tuy nhiên theo báo cáo của các NC gần đây lại không thể hiện rõ sự khác biệt giữa nhóm sử dụng ACS so với placebo [12-15]. Khi sử dụng ACS sau sanh trên thai phụ bị TSG nặng cũng không cho thấy được lợi ích trên các biến chứng của mẹ (CHA trầm trọng, suy thận cấp, phù phổi cấp, nhiễm trùng và tử vong mẹ) so với placebo [16], bệnh lý và tử vong chu sinh cũng như bệnh lý mẹ [17]. Hơn nữa, theo báo cáo của Barrilleaux và cộng sự lại còn thấy việc sử dụng ACS còn làm gia tăng tỉ lệ đái tháo đường thai kỳ [15].

4. Song thai và sử dụng ACS:

Tần suất đa thai trên thế giới ngày càng tăng cao bỡi sự phát triển của các kỹ thuật hỗ trợ sinh sản (ART). Trên thai phụ mang đa thai, có nguy cơ sanh non, với gần 60% sanh non (<37 tuần) và 12-14.5% sanh trước 34 tuần. Tăng tỉ lệ sanh non dẫn đến gia tăng nguy cơ bệnh tật và tử vong sơ sinh. Trong những trường hợp sanh non giữa 24-34 tuần, ACS có vai trò làm giảm tỉ lệ RDS trên thai phụ đơn thai, nhưng trên thai phụ mang song thai thì vai trò này vẫn còn nhiều tranh cải, vài báo cáo thấy có hiệu quả còn một số khác thì kết quả ngược lại [18]. Theo báo cáo của Gyamfi C và cộng sự, nồng độ betamethasone trong huyết thanh mẹ và máu cuốn rốn không có sự khác nhau giữa thai phụ song thai, béo phì với thai phụ mang đơn thai không béo phì [19]. Còn theo S.J CHOI và cộng sự, việc sử dụng đơn liều hay đa liều ACS cũng không có hiệu quả làm giảm tỉ lệ RDS trên những trường hợp song thai [20]. Sự khác biệt về kết quả giữa các NC trên được biết đến là do cở mẫu NC nhỏ và giữa các NC chưa chú ý đến thời gian từ khi sử dụng ACS đến khi sanh.

Trong 1 NC hồi cứu của J.Y. Kuk và cộng sự, nhóm mang song thai được tiêm 1 đợt ACS với thời gian đến lúc sanh < 2 ngày có tỉ lệ trẻ sanh ra bị RDS không khác biệt so với nhóm không được tiêm ACS (aOR: 1.089; 95% CI: 0.524-2.262, P=0.819). Tỉ lệ bị RDS cũng không khác nhau nếu khoảng cách tiêm ACS đến khi sanh > 7 ngày (aOR: 2.205; 95% CI: 0.773-6.292; P=0.139). Tần suất RDS ít hơn khi khoảng cách tiêm ACS từ 2-7 ngày  (aOR: 0.419; 95% CI: 0.181- 0.968; P=0.042) [21, 22]. Còn theo tác giả N. Melamed và cộng sự, đối với những trường hợp song thai non tháng (24 0/7-33 6/7 tuần) được tiêm ACS từ 1-7 ngày trước khi sanh khi so với không tiêm ACS. Nhóm được tiêm ACS có tỉ lệ tử vong sơ sinh thấp hơn (aOR: 0.42, 95% CI: 0.24-0.76), thông khí cơ học (aOR: 0.47, 95% CI: 0.35-0.63), RDS (aOR: 0.53 95% CI: 0.40-0.69), tổn thương thần kinh nặng (aOR: 0.50 95% CI: 0.30-0.83) [23].

Theo báo cáo khác của C Bibbo, khi so với trường hợp không được tiêm ACS, những trường hợp song thai được tiêm Rescue corticosteroids (tiêm ACS liều lặp lại khi vẫn còn nguy cơ sanh non và thời gian tiêm cách liều ACS đầu > 2 tuần) [24, 25]) có lợi trên trẻ sơ sinh như: giảm thời gian thông khí cơ học, giảm thời gian thở oxy, giảm tỉ lệ thở máy > 14  ngày hay tử vong khi thở máy và giúp giảm tần suất bệnh lý võng mạc do thai non tháng. Tỉ lệ RDS không khác nhau giữa 2 nhóm. Các tác giả kết luận những trường hợp song thai sanh non < 34 tuần được sử dụng Rescue corticosteroids có tác dụng cải thiện dư hậu trên trẻ sơ sinh [24, 26]. Liều ACS lặp lại có thể được chỉ định sử dụng sớm sau 1 tuần kể từ liều đầu nếu thai phụ vẫn còn nguy cơ sanh non. Trong 1 phân tích tổng hợp của thư viện Cochrane với 10 NC, 4,733 thai phụ và 5,700 trẻ sơ sinh cho thấy việc sử dụng ACS lặp lại sớm như vậy có tác dụng làm giảm RDS (RR: 0.83, 95% CI: 0.75-0.91, 8NC, 3,206 trẻ, NNTB: 17, 95% CI: 11-32), giảm biến chứng nặng trên trẻ nhỏ (RR 0. 84, 95% CI: 0.75-0.94, 7 NC, 5,094 trẻ, NNTB: 30, 95% CI: 19-79) và giảm trọng lượng thai nhi lúc sanh 75,79gr [27]. Dựa vào các chứng cứ trên mà ACOG 2016 đã đưa ra khuyến cáo sử dụng liều Rescue corticosteroids sau liều đầu 2 tuần, một số trường hợp có thể sử dụng sớm hơn, chỉ sau 1 tuần [28].

5. Thai hạn chế tăng trưởng trong tử cung và sử dụng ACS:

Thai hạn chế tăng trưởng (FGR: Fetal growth restriction) là tình trạng bệnh lý gây ức chế sự tăng trưởng của thai nhi. Suy chức năng bánh nhau là nguyên nhân chính của tình trạng này, là kết quả tình trạng xâm lấn của nguyên bào nuôi trong tam cá nguyệt I dẫn đến gia tăng kháng trở mạch máu bánh nhau gây thiếu oxy và dinh dưỡng cung cấp cho thai nhi [29]. Dựa trên những chứng cứ từ những NC quan sát thấy rằng trẻ bị FGR kích thích phổi tăng trưởng sớm hơn và trẻ sinh thường có tỉ lệ biến chứng hô hấp thấp hơn so với những trẻ phát triển phù hợp với tuổi thai [30]. Hơn nữa, tỉ lệ lecithin/sphingomyelin (L/S), một chỉ số sinh hóa đo độ trưởng thành của phổi, tăng cao hơn ở trẻ FGR [31]. Việc gia tăng steroids nội sinh gián tiếp giúp tăng sự trưởng thành phổi của trẻ FGR. Lợi ích của steroid ngoại sinh trên trẻ sanh non trọng lượng tương ứng với tuổi thai thì đã có nhiều chứng cứ rõ ràng, tuy nhiên trên trẻ FGR thì vẫn còn nhiều câu hỏi được đặt ra. Theo Suzanne L. Miller, việc sử dụng Bethamethasone trên FGR có thể gây tổn thương não thai nhi [32].

Hiện tại các chứng cứ về lợi ích của ACS trên FGR vẫn còn hạn chế và đa phần là các NC quan sát, vẫn chưa có các NC Rct. Theo Schaap và cộng sự, tỉ lệ trẻ sống khỏe mạnh sau 2 năm cao hơn ở nhóm trẻ FGR được sử dụng ACS so với nhóm không được sử dụng (OR: 3.2, 95%CI: 1.1-11.2) [33]. Tuy nhiên, Torrance và cộng sự lại thấy không có khác biệt về tỉ lệ tử vong sơ sinh, RDS, IVH và viêm ruột hoại tử (NEC) trên nhóm trẻ được sử dụng ACS và nhóm không được sử dụng. Các tác giả kết luận sử dụng ACS trên trẻ FGR dường như không ảnh hưởng đến tỉ lệ bệnh tật và tử vong của trẻ sơ sinh [34]. Còn theo E. F. MAGANN, khi kết hợp dữ liều từ 4 NC với 700 thai phụ FGR lại không thấy có sự khác biệt giữa nhóm ACS và không sử dụng ACS về dư hậu trên trẻ RDS (RR= 0.89, 95% CI: 0.74 –1.07), IVH (RR= 1.28, 95% CI: 0.78-2.11), IVH độ III và IV (RR= 0.38, 95% CI 0.13 –1.15), NEC (RR = 1.21, 95% CI: 0.53 –2.76), tử vong sơ sinh/chu sinh (RR= 1.00, 95% CI: 0.60-1.67), nhiễm trùng nhiễm độc sơ sinh (RR= 0.96, 95% CI: 0.76–1.21), còn ống động mạch (RR= 1.19, 95% CI: 0.74–1.94) và thiểu sản phế quản phổi (RR= 0.86, 95% CI: 0.52 –1.44) [1].

Vai trò của ACS trên trẻ SGA (< bách phân vị 10) cũng đã được NC và báo cáo bỡi Nir Melamed và cộng sự. Trong 1 NC hồi cứu so sánh dự hậu của những trẻ sanh non tháng từ 24 0/7 – 33 6/7 tuần được sử dụng ACS (n=5,698 trẻ) trong vòng 1-7 ngày trước khi sanh với nhóm không được sử dụng ACS (n= 5,220 trẻ) và cũng như so sánh tương tự đối với trẻ có cân phát triển phù hợp tuổi thai (AGA). Kết quả của NC thấy rằng trẻ được sử dụng ACS có tỉ lệ tử vong sơ sinh thấp hơn (7% so với 12%, P=0.01), (OR= 0.2 9 95% CI: 0.15–0.57), tập hợp các dư hậu chung trên trẻ (tử vong, loạn sản phế quản phổi, IVH nặng, bệnh lý võng mạc nặng; aOR= 0.53, 95% CI: 0.33–0.87), cần thiết phải thông khí cơ học (aOR: 0.60, 95% CI: 0.39–0.91), tổn thương não nặng (aOR: 0.42, 95% CI: 0.22–0.84). Tỉ lệ tử vong sơ sinh giảm tương tự trên trẻ SGA nhỏ hơn bách phân vị 5 (aOR: 0.38, 95% CI: 0.16–0.92). Các tác giả kết luận, đối với trẻ SGA, việc sử dụng ACS từ 1-7 ngày trước khi sanh có tác dụng giảm tỉ lệ tử vong và tỉ lệ bệnh tật sơ sinh tương tự như đối với trẻ AGA [35].

Còn đối với trẻ song thai SGA nguy cơ sanh non từ 24-31 tuần được sử dụng ACS cũng thấy có hiệu quả làm giảm tỉ lệ tử vong so với không sử dụng (23.9% so với 39.2%, OR=0.52, 95% CI 0.31-0.88, P<0.0001), các biến chứng sơ sinh nặng (43.8% so với 56.8%, OR=0.78, 95% CI 0.50-1.23, P=0.0015), giống như hiệu quả sử ACS trên trẻ song thai AGA (tỉ lệ tử vong 13.0% so với 24.5%, OR=0.56, 95% CI 0.45-0.70, P<0.0001; biến chứng sơ sinh nặng 34.2% so với 44.8%, OR=0.78, 95% CI 0.65-0.95, P<0.0001) [36].

Tóm lại, hiện tại vẫn chưa có những chứng cứ đủ mạnh về lợi ích của việc sử dụng ACS trên FGR. Ngược lại, trên trẻ đơn thai bị SGA sanh non từ 24 0/7 – 33 6/7 tuần hay song thai, nguy cơ sanh non từ 24-31 tuần, việc sử dụng ACS 1-7 ngày trước khi sanh có hiệu quả làm giảm tỉ lệ bệnh tật và tử vong trên trẻ sơ sinh.

6. Tiểu đường thai kỳ và sử dụng ACS:

Sử dụng ACS có thể gây tăng đường huyết thoáng qua, tuy nhiên việc sử dụng ACS trên tiểu đường thai kỳ vẫn chưa được khuyến cáo sử dụng. Bỡi vì bằng chứng về hiệu quả và an toàn của ACS vẫn còn thiếu và đa phần trong các NC quan sát, chính vì vậy khi sử dụng ACS phải cho thai phụ nhập viện và theo dõi cẩn thận. Sau khi tiêm liều ACS đầu, đường huyết sẽ tăng sau 12 giờ và kết thúc ngày thứ 5 sau liều ACS thứ 2. Đường huyết sẽ tăng cao sau tiêm ACS trên cả thai phụ tiểu đường và không tiểu đường. Mặc dù vậy, mức đường huyết tăng cao tối đa trung bình trên thai phụ tiểu đường nhiều hơn là thai phụ không tiểu đường (205 mg/dL so với 173 mg/dL; P: <0.01). Thời gian đường huyết tăng tối đa trung bình khác nhau không có ý nghĩa thống kê giữa 2 nhóm (26.79 ± 10.53 giờ so với 20.4 ± 12.4 giờ, p = 0.16) [37]. Kết quả cũng xãy ra tương tự trong NC của Jerrie S. Refuerzo khi đường huyết tăng 33-48% trong nhóm bị tiểu đường và tăng 16-33% trong nhóm không tiểu đường được sử dụng ACS. Có 3 đỉnh đường huyết thường xãy ra sau tiêm ACS 20, 44 và 68 giờ trong cả 2 nhóm [38].

Hiện tại vẫn chưa có phác đồ chuẩn về việc phòng ngừa tăng đường huyết khi sử dụng ACS trên thai phụ tiểu đường. Dữ liệu từ các NC hồi cứu thấy rằng cần phải sử dụng Insulin liều cao nhất sau khi sử dụng mỗi mũi tiêm ACS 9-10 giờ [39]. Theo hướng dẫn của NICE năm 2008, thai phụ tiểu đường không có chống chỉ định sử dụng ACS, bên cạnh đó thai phụ tiểu đường cũng nên sử dụng tăng thêm liều Insulin theo phác đồ đã được thống nhất. Tuy nhiên, đến hiện tại vẫn chưa có một phác đồ sử dụng Insulin chuẩn nào được đưa ra [40]. Một vài phác đồ đã được đưa ra với liều Insulin tăng thêm 20-40% sau khi tiêm ACS so với liều đang sử dụng hàng ngày. Theo Ramirez-Torres, thai phụ tiểu đường thai kỳ chỉ đang tiết chế ăn uống, có 40% trường hợp cần phải sử dụng Insulin, còn trên những thai phụ đã sử dụng Insulin thì cần thiết phải tăng từ 39%-112% liều Insulin hàng ngày. Bệnh nhân tiểu đường type II thì cần tăng liều Insulin thêm 26%-64%. Sự thay đổi lớn nhất sẽ xãy ra trong các ngày 2,3 và 4 sau tiêm ACS [41].

Nói tóm lại, trên thai phụ tiểu đường thai kỳ sử dụng ACS nên được nhập viện trước khi tiêm để có thể theo dõi và kiễm soát đường huyết được tốt. Sau tiêm ACS đường huyết tăng cao nhất sau 9-10 giờ. Nên tăng liều Insulin để kiễm soát đường huyết tốt.

7. Vai trò ACS trên trẻ sanh non muộn (34-36 tuần):

Hiện tại đã có những chứng cứ lâm sàng quan trọng cho thấy hiệu quả của việc sử dụng ACS trên những thai phụ nguy cơ cao sanh non muộn khi tuổi thai từ 34 0/7-36 6/7 tuần so với không được sử dụng ACS trước sanh. Đây làm kết quả của một NC Rct đa trung tâm đánh giá việc sử dụng ACS trên những thai phụ có nguy cơ cao sanh non muộn, như: có dấu hiệu chuyển dạ sanh non, ối vở non hoặc có chỉ định y khoa phải cho sanh non muộn. Kết quả cho thấy việc sử dụng Bethamethasone có hiệu quả làm giảm các dư hậu nguyên phát mà đòi hỏi cần phải được hỗ trợ hô hấp (11.6% so với 14.4%; RR: 0.80; 95% CI: 0.66-0.97; P = 0.02). Tỉ lệ các biến chứng hô hấp nặng giảm từ 12.1% ở nhóm placebo xuống còn 8.1% so với nhóm ACS (RR: 0.67; 95% CI: 0.53-0.84; P<0.001; NNT=25). Kết quả cũng cho thấy có dấu hiệu giảm tỉ lệ cơn thở nhanh thoáng qua, loạn sản phế quản phổi, RDS và sử dụng Surfactant sau sanh. Những trẻ có mẹ được sử dụng ACS cũng ít cần thiết phải được hồi sức sau sanh ngay lập tức. Không thấy có dấu hiệu gia tăng tỉ lệ nhiễm trùng nhiễm độc, viêm màng ối và viêm NMTC sau sanh. Tỉ lệ hạ đường huyết tăng cao hơn ở nhóm ACS (24% so với 15%; RR: 1.6, 95% CI: 1.37–1.87, P<0.001), dù không có báo cáo về hậu quả của những trường hợp này [42]. Chính vì vậy, Viện hàn lâm nhi khoa Hoa Kỳ (AAP) khuyến cáo nên theo dõi đường huyết cho trẻ sơ sinh trên những trường hợp trẻ sanh non muộn được sử dụng ACS do nguy cơ bị hạ đường huyết [43].

Hiện tại theo ACOG và SMFM, đơn liều Bethamethasone được khuyến cáo sử dụng cho những thai phụ giữa 34 0/7-36 6/7 tuần có nguy cơ sanh non trong vòng 7 ngày và không được sử dụng ACS trước đây [28, 44].

8. Vai trò ACS trên mổ lấy thai chủ động khi thai đủ tháng sớm < 39 tuần:

So với trẻ sanh ngả âm đạo, trẻ sanh mổ thường gia tăng cao hơn nguy cơ các biến chứng hô hấp, đặc biệt khi MLT trước khi có chuyển dạ. Nguy cơ này vẫn xãy ra thậm chí khi thai đã đủ tháng (sau 37 tuần)[45, 46]. Theo Zanardo V và cộng sự, nguy cơ RDS tăng gần 13 lần khi MLT chủ động từ 37 0/7 – 38 6/7 tuần (OR 12.9; 95% CI: 3.57–35.53; p< 0.01) [47]. Còn trong báo cáo của Alan T.N. Tita, khi so với MLT chủ động lúc ≥ 39 tuần, MLT lúc 37 và 38 tuần liên quan đến gia tăng nguy cơ nguyên phát (aOR=2.1; 95% CI: 1.7-2.5 lúc 37 tuần; aOR=1.5; 95% CI: 1.3-1.7 lúc 38 tuần; P<0.001). Tỉ lệ bị các biến chứng hô hấp, thông khí cơ học, nhiễm trùng nhiễm độc sơ sinh, hạ đường huyết, nhập NICU và nằm viện > 5 ngày tăng 1.8-4.2 lần khi thai 37 tuần và 1.3-2.1 lần khi thai 38 tuần [48], các NC khác cũng cho kết quả tương tự [49].

Hiện tại, theo khuyến cáo của RCOG, ACS nên được sử dụng cho tất cả các trường hợp MLT chủ động trước 38 6/7 tuần nhưng ACOG thì chưa ủng hộ quan điểm này [50]. Theo kết quả từ NC Rct do Nada AM và cộng sự báo cáo, việc sử dụng ACS dự phòng (dexamethasone) trước MLT chủ động có hiệu quả làm giảm tỉ lệ bệnh lý hô hấp (1.6% so với 3.9%, p=0.014) và giảm tỉ lệ trẻ sơ sinh nhập NICU 2.5 lần do biến chứng hô hấp (RR: 0.41, 95% CI: 0.2-0.86, NNT=43) [51]. Còn trong 1 phân tích tổng hợp từ 6 NC, với 3 NC gồm 2,498 thai phụ được MLT chủ động khi thai > 37 tuần. Kết quả cho thấy, những đứa trẻ sinh ra khi mẹ được dự phòng ACS 48 giờ trước khi sanh có tỉ lệ RDS thấp hơn (RR: 0.40, 0.27-0.59), cơn thở nhanh thoáng qua (RR=0.38, 0.25-0.57), và thông khí cơ học (RR=0.19, 0.08-0.43)…Các tác giả khuyến cáo nên sử dụng đơn liều ACS dự phòng cho những trường hợp MLT chủ động khi thai ≥ 37 tuần [51].

Nicolas Sanan`es và cộng sự khi so sánh giữa MLT chủ động lúc 38-38 2/7 tuần sau khi sử dụng ACS so với MLT chủ động lúc 39-39 2/7 tuần thấy rằng tỉ lệ suy hô hấp phải nhập NICU không có sự khác biệt giữa 2 nhóm (2% so với 3.8%, RR=0.54, 95% CI: 0.10- 2.86) nhưng tỉ lệ phải MLT cấp cứu thấp hơn trên nhóm sử dụng ACS MLT chủ động 38 tuần (12.69% so với 26.67 %, RR=0.47, 95% CI 0.26 -0.88; p=0.013) [52].

Tóm lại, trên thai phụ MLT chủ động khi thai đủ tháng sớm (37 0/7-38 6/7 tuần) nên sử dụng ACS dự phòng trước khi mổ 48 giờ.

9. Sử dụng ACS liều lập lại:
   • ACS đa liều:

Sử dụng ACS có lợi cho những trường hợp sanh non nếu được sử dụng trước khi sanh 24h-7ngày [53]. Nếu sanh sau 7 ngày, không những không có hiệu quả làm giảm nguy cơ RDS mà còn làm tăng tỉ lệ tử vong chu sinh [54]. Tuy nhiên, phần lớn các trường hợp sanh non là xãy ra tự nhiên, hiện tại các dấu hiệu, triệu chứng của sanh non thường không chuyên biệt và có tỉ lệ dương tính giả cao. Theo McLaughlin và cộng sự, có đến 40% các thai phụ nhận đơn liều ACS sẽ không sanh sau 7 ngày [54]. Chính vì vậy sẽ rất khó khăn khi quyết định thời gian khi nào sử dụng ACS để đạt hiệu quả cao nhất.

Trước đây có nhiều NC sử dụng ACS lập lại mỗi tuần nếu như bệnh nhân vẫn chưa sanh và còn nguy cơ sanh non. Việc điều trị ACS lập lại như vậy trong một số NC được thiết kế tốt cho thấy có hiệu quả làm giảm RDS và các dự hậu nặng trên trẻ sơ sinh [55, 56]. Tuy nhiên, theo báo cáo từ một số NC khác, việc điều trị ACS lập lại nhiều lần có thể để lại những dư hậu trên trẻ như: thai chậm tăng trưởng trong tử cung, làm giảm trọng lượng, chu vi vòng đầu, chiều dài thai nhi, ảnh hưởng đến sự phát triển của các cơ quan (đặc biệt là não) và hành vi của trẻ nhỏ (kích động, quấy phá, mất tập trung, tăng động…) [57-60].

Vấn đề đánh giá ảnh hưởng của việc sử dụng ACS lập lại mỗi tuần hay mỗi 2 tuần đã được báo cáo trong nhiều NC trong những năm gần đây. Theo Elizabeth V. Asztalos và cộng sự đã đánh giá việc sử dụng ACS lập lại mỗi 2 tuần kéo dài cho đến 32 tuần trên những đối tượng vẫn còn có nguy cơ cao sanh non. Kết quả cho thấy việc sử dụng đa liều ACS không làm tăng tỉ lệ tử vong và suy giảm hệ thần kinh (bại não hay giảm nhận thức) lúc trẻ được 18-24 tháng tuổi so với việc sử dụng đơn liều ACS. Các tác giảm đề nghị cần phải có đánh giá lâu dài hơn đối với những trẻ có mẹ sử dụng đa liều ACS này [61]. Theo 1 tổng quan trong thư viện Cochrane được báo cáo bỡi McKinlay, Crowth và cộng sự thấy việc sử dụng ACS liều lập lại mỗi tuần so với sử dụng đơn liều ACS cho thấy có hiệu quả làm giảm nguy cơ  RDS ở trẻ sơ sinh (RR = 0.83, 95% CI 0.75 –0.91, NNTB= 17), bệnh lý sơ sinh nặng (RR: 0.84; 95% CI: 0.75– 0.94, NNTB= 30) và không thấy để lại các tác dụng bất lợi nào khi theo dõi trẻ đến 2 tuổi. Tuy nhiên, sử dụng ACS liều lập lại làm giảm trọng lượng trung bình của thai nhi (MD: -75.79 g, 95%CI: -117.63 -33.96) [27, 62].

Trong NC MACS-5 khi đánh giá dư hậu trong 5 năm đầu đời của những trẻ được sử dụng ACS liều lập lại mỗi 2 tuần trên những thai phụ vẫn còn nguy cơ cao sanh non so với sử dụng đơn liều. Kết quả NC thấy không có sự khác nhau về tỉ lệ tử vong hay bị khiếm khuyết về tâm thần, vận động giữa 2 nhóm (24.9% nhóm sử dụng đa liều so với 24.8% ở nhóm đơn liều (OR: 1.02, 95% CI: 0.81-1.29]; P =0.84). Các tác giả kết luận, việc sử dụng đa liều hay đơn liều ACS không làm tăng hay giảm tỉ lệ tử vong và di chứng ở trẻ lúc 5 tuổi. Chính vì thiếu những chứng cứ đủ mạnh cho thấy được lợi ích ngắn hạn hay dài hạn của việc sử dụng ACS đa liều so với đơn liều, nên việc sử dụng ACS đa liều như trên vẫn chưa được khuyến cáo [63].

Trong NC ACTORDS, khi đánh giá những đứa trẻ từ 6-8 tuổi bị ảnh hưởng của việc sử dụng ACS lập lại mỗi tuần cho đến 32 tuần trên những thai phụ vẫn còn nguy cơ cao sanh non so với chỉ sử dụng đơn liều ACS. Các tác giả thấy tỉ lệ các trẻ sống khỏe mạnh không bị khiếm khuyết về tâm thần, vận động là tương đương nhau giữa 2 nhóm (78.3% so với 77.3% nhóm chứng; RR: 1.00, 95% CI: 0.94–1.08). Sự phát triển của hệ thần kinh bao gồm: hành vi, nhận thức, thể tạng, huyết áp, thính lực, chất lượng cuộc sống… tương tự giữa 2 nhóm và giống như các trẻ bình thường khác. Bên cạnh đó, việc sử dụng ACS lập lại cũng cho thấy có hiệu quả làm giảm tỉ lệ RDS (RR: 0.82, 95% CI: 0.71-0.95), bệnh phổi nặng (RR: 0.60, 95% CI: 0.46-0.79) và bệnh lý sơ sinh nặng (RR: 0.79, 95% CI: 0.65-0.97). Các tác giả kết luận việc sử dụng ACS lập lại không có được lợi ích và cũng như không gây hại cho đến khi trẻ được 6-8 tuổi. Tuy nhiên, do có lợi ích trên việc làm giảm bệnh lý hô hấp và tỉ lệ bệnh tật sơ sinh sau sanh cho nên đối với những trường hợp mang thai dưới 32 tuần, sau liều ACS đầu tiên, nếu yếu tố nguy cơ sanh non vẫn còn thì nên sử dụng ACS lập lại mỗi tuần [64]. Cũng trong nhóm đối tượng trên cũng không thấy có sự khác biệt về khối lượng xương giữa 2 nhóm sử dụng đa liều và đa liều ACS [65].

• Lập lại 1 liều ACS “Single rescue course”:

Theo các dự liệu từ các chứng cứ lâm sàng trước đây thấy rằng lợi ích của ACS sẽ giảm sau 1 tuần, nguy cơ RDS sẽ tăng lên 12.8 lần khi thời gian sanh từ 7-14 ngày so với sanh trong vòng 7 ngày sau khi sử dụng ACS, nguy cơ tương ứng sẽ tăng lên 64 lần nếu sanh sau 14 ngày [66]. Chính vì vậy đã có nhiều NC lâm sàng tập trung vào việc sử dụng 1 liều ACS lập lại sau liều đầu 2 tuần nếu như nguy cơ cao sanh non vẫn còn hiện diện “Single rescue course”. Trong 1 NC Rct đa trung tâm với 437 bệnh nhân đơn thai hoặc song thai < 33 tuần, có nguy có sanh non và được sử dụng 1 liều ACS trước 30 tuần, được sử dụng “single rescue course” ngẫu nhiên khi vẫn còn nguy cơ cao sanh non trong 7 ngày tiếp theo. Kết quả cho thấy ở nhóm can thiệp giảm tỉ lệ RDS, thông khí cơ học và sử dụng Surfactant so với nhóm chứng khi trẻ được sanh < 34 tuần. Không có dấu hiệu gia tăng các biến chứng sơ sinh hay thai chậm tăng trưởng trong tử cung [67-69].

Trong 1 NC khác do Cindy McEvoy báo cáo thấy những trường hợp mẹ được sử dụng “single rescue course” sau 14 ngày thì tỉ lệ trẻ phải sử dụng Oxygen ≥ 30% thấp hơn và dung tích phổi trẻ tăng hơn so với nhóm không được sử dụng ACS lập lại [70]. Các báo cáo từ các NC khác cũng cho kết quả tương tự về hiệu quả của “single rescue course” trong việc làm giảm tỉ lệ RDS [56, 71, 72].

Theo báo cáo của Ilina Datkhaeva và cộng sự năm 2017, khi so sánh với thời điểm trước khi ra hướng dẫn sử dụng “single rescue course” năm 2009, tỉ lệ sử dụng “single rescue course” ngày càng tăng, với tỉ lệ 18.2% năm 2008, tăng lên 65.4% năm 2009, 93.5% năm 2010, 96.1% năm 2011 và 75.7% năm 2012. Đồng thời các tác giả cũng thấy tỉ lệ thai phụ sanh trong vòng 2-7 ngày sau khi nhận liều “single rescue course” là 24.3%. Các tác giả kết luận việc bổ sung hướng dẫn sử dụng “single rescue course” đã làm tăng tỉ lệ sản phụ được sử dụng [73].